Ce feuilleton met en scène Michael Scofield, un ingénieur en génie civil très intelligent. Michael veut aider son frère Lincoln à s'évader de la prison d'État de Fox River, où il attend d'être exécuté pour un crime dont il a été accusé à tort: le meurtre du frère de la vice-présidente des États-Unis. Après s'être fait tatouer le plan de la prison sur le torse, les bras et le dos, Michael braque une banque dans le but d'être condamné et incarcéré à son tour à Fox River. Il y retrouve son frère et va tenter, à l'aide de ses tatouages, de s'évader avec lui avant la date de l'exécution. Mais au fil des épisodes, des évènements imprévus viendront compliquer le plan d'évasion qu'il a minutieusement élaboré.
Ce feuilleton est produit par Adelstein-Parouse Productions en association avec Original Television et Twentieth Century Fox Television. Les producteurs exécutifs sont Paul Scheuring, Matt Olmstead, Dawn Parouse, Marty Adelstein, Neal Moritz et Brett Ratner[1].

À l'origine, le concept de base de Prison Break (un homme s'emprisonne délibérément dans une prison afin d'organiser une évasion) a été suggéré à Paul Scheuring par une collègue, Francette Kelley[2]. Même si Scheuring a tout de suite pensé que c'était une bonne idée, il ne savait pas comment la développer pour en faire une histoire qui tienne la route et la faire accepter à une chaîne de télévision. En y réfléchissant davantage, il finit par proposer l'histoire du frère condamné à tort et l'intrigue secondaire de conspiration. À partir de là, il commence à écrire la trame de Prison Break et à concevoir les personnages. En 2003, il soumet son projet à la Fox, mais doit déchanter devant le refus de la chaîne, qui pensait que le public ne pourrait jamais s'y intéresser. Il fait alors le tour des autres chaînes de télévision, sans succès. Le réalisateur et producteur américain Steven Spielberg prend connaissance de ce projet et déclare à Paul Scheuring qu'il est intéressé et souhaite en faire un film. Mais trop pris par son engagement dans la préparation du film La Guerre des mondes, Spielberg ne cesse de repousser le projet[3]. Quelque temps plus tard, après les succès énormes rencontrés par Lost, les disparus et 24 heures chrono, la Fox change d'avis et entame la production du feuilleton en 2004[4]. Paul Scheuring affirme toutefois que ces deux séries n'ont eu aucune influence sur l'écriture en elle-même des épisodes[5]. L'épisode pilote est tourné un an après qu'il a écrit le script et cinq mois plus tard, le feuilleton est lancé sur la Fox[6].